Los avances en la investigación médica y biotecnologías como la edición del genoma podrían estar a muy pocos pasos de hacer viable o común el uso de cerdos genéticamente modificados como fuente alternativa de órganos para los humanos. Aquí te contaré más al respecto.
Un xenotrasplante histórico
El 7 de enero de 2022, en el Centro Médico de la Universidad de Maryland y tras una cirugía de siete horas, el estadounidense David Bennett de 57 años se convirtió en el primer ser humano del mundo en recibir un corazón proveniente de un cerdo genéticamente modificado.
El Sr. Bennett sufría de una afección cardiaca terminal con una arritmia severa. Los tratamientos convencionales no hubieran podido salvarlo. Además, debido a sus antecedentes médicos y pocas posibilidades de supervivencia no fue considerado apto para un trasplante de corazón humano.
Por lo anterior, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) concedió a los médicos de la Universidad de Maryland un permiso especial –por «uso compasivo»– para realizar el xenotrasplante con la esperanza de salvarle la vida al Sr. Bennett.
El término xenoinjerto o xenotrasplante (con el prefijo xenos, de origen de griego, que significa extraño, extranjero) se refiere al trasplante de órganos entre especies distintas. Al Sr. Bennett se le injertó un corazón de cerdo modificado genéticamente para minimizar los riesgos de infección así como para anular o inactivar ciertos genes que provocan el rechazo del órgano por un cuerpo humano.
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Tras la cirugía, el corazón de cerdo funcionaba en el cuerpo de David Bennett quien parecía recuperarse lentamente. El Sr. Bennett incluso pudo ver por televisión el Super Bowl desde la cama del hospital mientras realizaba fisioterapia. Por desgracia, su salud se deterioró en un lapso de pocos días y murió el 8 de marzo de 2022, dos meses después del histórico xenotrasplante.
De acuerdo a Deborah Kotz, vocera del hospital universitario, aún debe identificarse la causa de muerte precisa. La intención de la Universidad de Maryland es efectuar una revisión exhaustiva publicando los resultados para que la comunidad médica y científica puedan evaluarlos.
¿Por qué el xenotrasplante de Bennet es histórico?
El caso del Sr. Bennett no se trata del primer xenotrasplante o xenoinjerto de corazón. Existen otros antecedentes al respecto. Por ejemplo, en 1964 se realizó el primer trasplante de corazón chimpancé – humano, pero el paciente murió un par de horas después de la cirugía.
Otro hito histórico es el caso de Stephanie Fae Beauclair (bebé Fae), quien en octubre de 1984 se convirtió en el primer paciente –con menos de dos semanas de haber nacido– en recibir un trasplante de corazón proveniente de un baduino.
La bebé Fae logró vivir un mes después de la cirugía, mucho más tiempo que los pacientes anteriores a quienes también se les trasplantó un corazón proveniente de otra especie. Sin embargo, la bebé Fae murió por una insuficiencia cardíaca ya que su cuerpo finalmente rechazó el trasplante.
Ahora bien, el xenotrasplante de David Bennet es histórico principalmente por este par de razones:
- El Sr. Bennet es el primer humano en recibir un corazón proveniente de un cerdo. Los órganos del cerdo son anatómica y fisiológicamente similares a los órganos humanos. Pero lo más importante a notar aquí es que entre los humanos y los cerdos existe una menor relación genética y evolutiva en comparación con la que existe entre los humanos y otros simios. Es por eso que este tipo de xenotransplante es realmente sorprendente.
- El donador es un cerdo modificado genéticamente. El propósito de las modificaciones, como leerás más adelante, es reducir los riesgos al rechazo así como minimizar otros problemas en este tipo de trasplantes.
Dificultades o riesgos de los xenotrasplantes
En esencia, los obstáculos o riesgos de los xenotrasplantes son similares a los que existen en los homotrasplantes o alotrasplantes, aquellos donde el donador y el receptor pertenecen a la misma especie sin ser genéticamente idénticos.
De este modo encontramos que los principales obstáculos son:
- el rechazo,
- las infecciones microbianas; y
- las complicaciones quirúrgicas.
Para efectos de este artículo nos enfocaremos en el rechazo y las infecciones microbianas pues a) debido a que el xenotrasplante involucra especies distintas, el rechazo del tejido u órgano trasplantado se agudiza; y b) la posible transferencia de agentes infecciosos de una especie a otra tiene el riesgo de generar una pandemia.
A continuación te expondré estos obstáculos con algunos ejemplos concretos.
Rechazo
El sistema inmunitario de la especie receptora normalmente detecta el órgano ajeno como un cuerpo extraño, una amenaza, reaccionando contra él. Esta es una de las principales causas del rechazo. Por esta razón, una de las técnicas más comunes para reducir la probabilidad de un rechazo es el uso de fármacos inmunodepresores.
El rechazo puede distinguirse en varios tipos según la velocidad con la que se produzca. El rechazo hiperagudo o fulminante –por ejemplo– es el que se produce en cuestión de minutos o algunas horas después del trasplante. Pero el rechazo también puede llegar en días, semanas, meses o incluso años después del procedimiento.
En los xenotrasplantes cerdo-humano, el rechazo es provocado principalmente por los antígenos porcinos. Recordemos que, en esencia, un antígeno es una sustancia que al introducirse en un organismo induce en este una respuesta inmunitaria provocando la formación de anticuerpos que son células que tratan de destruirlo.
En la superficie de los antígenos existen regiones llamadas determinantes antigénicos o epítopos que encajan o se unen a ciertas moléculas receptoras en la superficie celular de los linfocitos B. Los linfocitos B son células del sistema inmunitario que al ser estimuladas por dicha unión producen anticuerpos y activan a otras células (como las células citotóxicas) para combatir el antígeno.
En los antígenos porcinos, el epítopo que más induce una respuesta inmunitaria es el epítopo gal generado por la enzima α-1,3 galactosil transferasa. Este epítopo se expresa en los tejidos de todos los mamíferos excepto en los humanos y otros primates que poseen anticuerpos contra él. Por lo consiguiente, la presencia de este epítopo es la causa principal del rechazo fulminante en trasplantes cerdo-humano.
Por ejemplo, en un xenotrasplante cerdo-humano de riñón, cuando la sangre humana perfunde o irriga el riñon sucede una reacción entre el epítopo gal y los anticuerpos de la sangre. Esta reacción activa el sistema de complemento y el mecanismo de coagulación provocando una lesión del endotelio vascular más una coagulación intravascular. Es decir, se produce una cadena de eventos que normalmente resultan en un rechazo hiperagudo o fulminante.
Una solución al obstáculo anterior es eliminar de los cerdos el gen que codifica la α-galactosil transferasa que genera el epítopo gal. Esto puede anular el rechazo hiperagudo prolongando la superviviencia del injerto. El anterior es solamente un ejemplo del tipo de modificaciones genéticas que deben implementarse en los cerdos para mejorar las probabilidades de éxito en estos trasplantes.
Infecciones microbianas
Los xenotrasplantes poseen el riesgo de transmitir agentes biológicos infecciosos (como los virus) de una especie a otra. El riesgo a contraer una infección es mayor si se emplean fármacos inmunodepresores para acondicionar al organismo receptor.
En este contexto, son de especial preocupación los llamados retrovirus endógenos (ERV). Estos son elementos virales de origen retroviral que se han integrado en el genoma de una especie.
El riesgo de una infección microbiana se puede minimizar utilizando animales procedentes de una población estrictamente controlada. No obstante, el uso de células, tejidos y órganos procedentes de especies que son evolutiva y genéticamente cercanas al ser humano (como otras especies de primates) implica un mayor riesgo de transmisión de ERVs.
Lo anterior es una de las razones por las que, en la actualidad, se prefiere el uso de cerdos sobre primates como posible fuente alternativa de órganos para el humano. Al margen de esto, otra razón es que muchos primates están catalogados como «en peligro de extinción» o son especies vulnerables y su empleo en la investigación médica suele levantar numerosas objeciones éticas.
Retrovirus endógenos porcinos (PERVs)
Pero volviendo a los cerdos, es imposible impedir la presencia de retrovirus endógenos porcinos (PERVs) sin ninguna intervención genética. Por consiguiente, en los xenotrasplantes cerdo-humano existen dos problemas potenciales en torno a las infecciones microbianas:
- que el trasplante de tejido porcino pueda transmitir PERVs a los humanos, y
- que dentro del ser humano los PERVs pueden recombinarse o activarse de modo distinto y volverse patógenos.
Si ambos problemas sucedieran, entonces el trasplante de órganos o células de cerdo al hombre podría ser un ejercicio muy peligroso. En el peor de los casos, el receptor del trasplante podría infectarse y contagiar a sus familiares y a las personas que le atienden convirtiéndose en el paciente cero de una posible epidemia.
Con el fin de comprender estos riesgos se han desarrollado una serie de nuevas tecnologías para el monitoreo de los PERVs. Gracias a ellas, por ejemplo, en un estudio se recogieron muestras de 160 pacientes que habían sido tratados –algunos hasta 12 años antes– con varios tejidos vivos de cerdo y en ninguno de estos pacientes se detectó la transmisión de PERVs.
Sin embargo, algunos otros estudios de laboratorio han demostrado que en determinadas condiciones las células porcinas podrían transmitir PERVs a las células humanas y estas podrían contagiar a otras. Por esta razón, los investigadores trabajan ya en la forma de inactivar o remover genéticamente los PERVs en una línea especial de cerdos.
Lo anterior puede lograrse editando parte del genoma, o dicho de otra forma: quitando, agregando o alterando secciones del ADN. Para lograr esto, una de las técnicas más rentables es el llamado «sistema de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas», en inglés: «Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)».
En un estudio realizado por el Dr. George Church y su equipo, en el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada y la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, se utilizó el sistema CRISPR asociado con la proteína Cas 9 (CRISPR/Cas9) para inactivar 62 genes repetitivos del ADN porcino que contienen un PERV. El objetivo del estudio es eliminar por completo el riesgo de los PERVs utilizando células porcinas modificadas para clonar una línea de cerdos con sus genes PERV inactivos.
El sistema CRISPR es una herramienta que genera entusiasmo en la comunidad científica porque es un método de edición del genoma rápido, barato, preciso y eficiente. No obstante, existen compañías de biotecnología que están apostando por otros métodos como la «edición de bases». En este sentido, los avances venideros y las nuevas investigaciones, así como la competencia entre compañías, podrían generar la reducción de los riesgos y aumentar el grado de éxito en los xenotrasplantes cerdo-humano.
El futuro de los xenotransplantes cerdo-humano
La tecnología actual ya ha producido cerdos con múltiples modificaciones genéticas cuyos órganos no son rechazados al ser xenotrasplantados a babuinos, en una ya muy larga fase preclínica. En este contexto, el caso de David Bennett, el primer ser humano del mundo en recibir un corazón proveniente de un cerdo genéticamente modificado, es un paso extraordinario.
En teoría, este tipo de procesos médicos y biotecnológicos podrían generar una fuente abundante de células y órganos para trasplante. Pero, ¿se podría llegar a prescindir de las personas vivas o clínicamente muertas como fuente principal de células, tejidos y órganos para transplantes a otros humanos? Quizá es muy pronto afirmar que sí pues existen muchas variables y además no todos los casos son iguales. Pero sin duda, los xenotrasplantes cerdo-humano ayudarían a solventar la insuficiente cantidad de órganos humanos disponibles para transplante.
Por otro lado, a corto y mediano plazo, es muy probable que los xenoinjertos no sustituyan a los órganos provenientes de donadores humanos. Es decir, los xenotransplantes podrían utilizarse como una alternativa temporal que ayude a los pacientes a ganar tiempo mientras esperan un órgano humano. Si bien David Bennet se convirtió en el primer ser humano en recibir un órgano de un cerdo genéticamente modificado, difícilmente será el último.
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